SARS-CoV-2 ACE2金牌大只与大只500平台复合物的聚糖

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SARS-CoV-2 ACE2金牌大只与大只500平台复合物的聚糖分析



美国的研究人员制作了在SARS-CoV-2冠状病毒上发现的刺突蛋白及其与宿主细胞受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)相互作用的分子动态模拟。
 
刺突糖蛋白是SARS-CoV-2结合宿主ACE2糖蛋白并进入细胞的重要表面结构。
 
该模拟使重组的Spike免疫原及其与可溶性的人ACE2的相互作用的表征成为可能。
 
研究结果强调了糖基化在介导受体结合中的关键作用,dz大只5000并揭示了影响ACE2糖基化的自然变异,这有助于设计免疫原性药物或其他预防感染的治疗方法。
 
论文的预打印版本可以在服务器bioRxiv*上找到,同时文章还需要同行评审。
 
药物设计中的Spike蛋白和ACE2
 
自去年底中国武汉爆发2019冠状病毒病(COVID-19)以来,其病原体SARS-CoV-2在全球感染了1000多万人,造成500,800多人死亡。
 
像许多病毒(包括导致2002年SARS爆发的SARS- cov -1)一样,SARS- cov -2使用一种刺突糖蛋白结合ACE2并进入宿主细胞。
 
由于在病毒进入过程中起重要作用,spike蛋白常被用作疫苗中的免疫原,以诱导抗体中和,并作为抑制宿主细胞受体结合的药物开发的靶点。
 
同样,野生型或催化操纵的ACE2也被测试为一种可能破坏冠状病毒感染的生物制剂。
 
“因此,详细了解SARS-CoV-2与ACE2的结合对于阐明病毒结合和进入的机制,以及进行有效治疗的合理设计至关重要,”Lance Wells(佐治亚大学)及其同事写道。
 
描述特定的糖基化
 
刺突糖蛋白形成两个稳定的同源三聚体,它们具有氨基酸序列(sequons),可作为n -链糖基化和o -链糖基化的位点。
 
ACE2的n端胞外区域也含有用于n -链糖基化的序列,以及许多可能的o -链糖基化位点。
 
在人类ACE2基因中发现了几种单核苷酸多态性(SNPs),它们可能改变ACE2糖基化和/或受体对刺突糖蛋白的亲和力。
 
研究人员写道:“使用ACE2的可溶性胞外结构域作为诱饵,竞争性地抑制SARS-CoV-2感染,强调了理解ACE2糖基化结构的关键需求,从而可以生产最优活性的生物制剂。”
 
现在,Wells和他的同事们已经使用糖蛋白组学来鉴定重组Spike免疫原和可溶性的人类ACE2的位点特异性糖基化。
 
这使得研究人员能够确定Spike蛋白上22个n -链糖基化位点和ACE2上6个n -链糖基化位点的位点特异性微异质性。
 
利用基于实验的证据,他们然后将不同的多糖分配到这两种糖蛋白的特定糖基化位点。
 
三维结构建模和分子动力学模拟揭示了糖基化可溶性人ACE2和糖基化SARS-CoV-2 S三聚体免疫原的相互作用。
 
尖峰和聚糖之间相互作用的变化
 
研究人员观察到ACE2上N090、N322和N546位点上的Spike和聚糖之间的糖介导相互作用,提示这些位点上聚糖的占用或加工变化可能影响SARS-CoV-2 - ACE2的相互作用和病毒感染。
 
Wells和他的同事说,众所周知,糖基化状态因年龄、潜在疾病和种族而不同,糖基化的差异可能在人们对感染的易感性中发挥作用。
 
“这些序列变异也将是重要的研究,在多糖屏蔽方面,可能影响免疫原性和中和抗体的效力,以及与宿主细胞受体ACE2的相互作用,”该团队写道。

操纵这种糖基化可能为改进生物制剂铺平道路
 
研究人员说了解ACE2变异对糖基化和穗结合的影响应该是优先考虑的,考虑到正在试图开发ACE2作为SARS-CoV-2结合的诱骗抑制剂。对糖基化的仔细操作可以为更好地竞争穗结合的改良生物制品铺平道路。
 
尽管这些发现为指导免疫原、疫苗和抑制剂的设计提供了一个框架,但作者说,仍需要大量的工作来充分阐明多糖在SARS-CoV-2感染和疾病进展中的作用。
 
他们说:“详细分析S [Spike]中出现的变型以及ACE2的自然和设计的生物制品变型对糖基化和结合特性的影响,对于开发治疗方法来说是重要的下一步。”
 
“最后,监测病毒的缓慢进化,以确定现有的糖基化位点是否丢失,金牌大只与大只500平台或在选择性压力下出现可能改变疫苗、中和抗体或抑制剂功效的新位点,这将是很重要的,”该团队总结道。