手机大只500登录研究证实,SARS-CoV-2尖峰糖蛋白可

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手机大只500登录研究证实,SARS-CoV-2尖峰糖蛋白可促进高炎性免疫反应



来自澳大利亚和中国的一组研究人员最近证明了SARS-CoV-2 spike糖蛋白亚基1如何诱导促炎信号通路(导致细胞因子在人支气管上皮细胞中部署和上皮损伤),但也强调了肽型抗病毒药物应对这种新型冠状病毒的潜力。他们的论文目前可以在bioRxiv*预印本服务器上找到。
 
严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)——正在进行的冠状病毒病(COVID-19)大流行的病原体——尤其容易感染支持其复制的人类支气管上皮细胞。自然地,这促进了先天免疫反应,这对早期控制感染和随后的病毒传播至关重要。
 
SARS-CoV-2的刺突糖蛋白与宿主血管紧张素转换酶2 (ACE2)相互作用,这是病毒复制的关键初始步骤。从病理生理学角度来看,手机大只500登录亚基1 (S1)的受体结合域(receptor-binding domain, RBD)是与上述受体结合的关键区域。
 
这种相互作用开始增强炎症反应,这主要是由早期内质网(ER)应激及其适应性未折叠蛋白反应(UPR)驱动,但也通过激活丝裂原活化蛋白(MAP)激酶信号通路。
 
更具体地说,这类早期诱导ER-UPR结果MAP激酶的活化,然后两个途径实现协同导致核转录因子的激活-κB (NF -κB)和生产的促炎细胞因子如白细胞介素- 6、interleukin-1β,肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和主题趋化因子配体2 (CCL2)——后者三个导致急性肺损伤。
 
目前,还没有能够影响COVID-19患者临床结果的抗病毒或消炎药。一些不同的临床证明,广谱抗病毒药物remdesivir是同情使用对抗COVID-19的一种选择。尽管如此,我们仍需要更多的候选者来阻止这些特定的炎症过程。
 
这个研究问题引起了澳大利亚和中国的研究组的极大兴趣,该研究组由澳大利亚纽卡斯尔大学和新南威尔士州亨特医学研究所的Alan C-Y Hsu博士领导。
 
SARS-CoV-2 S1以来显示诱导NF -κB与ACE2激活通过其互动和早期激活ER-UPR和MAP激酶信号,这些科学家设计了一系列SARS-CoV-2-S1-antagonistic肽,确定了肽(指定的厄运),成功地抑制了这种交互。
 
为了研究SARS-CoV-2 spike糖蛋白是否诱导促炎细胞因子的产生,他们使用了一种最低限度永生化的人支气管上皮细胞系BCi-NS1.1,该细胞系来源于人原代支气管上皮细胞。
 
本研究的主要目的之一是评估其SARS-CoV-2 s1介导的炎症是否可以通过其SARS-CoV2-S1抑制肽AP-6或现有fda批准的针对内质网络应激(4-苯基buric acid)或抑制MAP激酶(trametinib和ulixertinib)的药理抑制剂来降低。
 
应对炎性风暴和下游后果
 
在本研究中,研究者证实了SARS-CoV-2 S1亚基和RBD引发了早期的ER-UPR和MAP激酶激活,随后导致了高度特征性的超炎症反应。
 
该研究的作者解释说:“我们的数据有力地表明,SARS-CoV-2 S1甚至可以在病毒复制发生之前或在病毒没有复制的情况下触发炎症。”他们补充说:“由于SARS-CoV-2 S1存在于病毒复制周期和感染中,我们的数据表明,刺突蛋白可能是炎症的主要贡献者。”

此外,他们的结果表明,引发的炎症风暴和下游后果可以被s1抑制肽,以及现有的fda批准的ER应激抑制剂4-苯基丁酸和MAP激酶抑制剂trametinib和ulixertinib成功抑制。
 
“总的来说,SARS-CoV-2 S1诱导了炎症细胞因子的产生,而这些炎症细胞因子主要是由MAP激酶和内质网应激交叉作用所驱动的”,研究作者在bioRxiv论文中总结道。
 
AP-6确实证明了这种概念验证抗病毒策略的可行性,这种抗病毒策略针对某些冠状病毒。这是非常重要的,因为炎症级联激活所导致的炎症损伤可能是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的第一步。
 
因此,随着抗病毒药物和疫苗的开发和评估,现有fda批准的内质网应激和MAP激酶抑制剂可以立即用于临床试验,作为严重COVID-19患者的潜在治疗选择。
 
*重要通知
 
bioRxiv发表未经同行审查的初步科学报告,手机大只500app因此不应被视为结论性的、指导临床实践/健康相关行为的报告,或被视为已确定的信息。